статьи

ВЛИЯНИЕ ТАУРИНА НА ОКИСЛИТЕЛЬНЫЕ ПРОЦЕССЫ ПРИ ОТЕКЕ ГОЛОВНОГО МОЗГАья

Отек и набухание головного мозга — одна из ключевых проблем современной нейрохимии. В клинической практике отек мозга является одним из ведущих патологических синдромов при разных заболеваниях (гипертонические кризы, черепно-мозговая травма, опухоли, интоксикации и т. д.). Под отеком понимают патологическое накопление жидкости в тканях и межклеточных пространствах, наступающее вследствие нарушения баланса между кровью и тканями. При увеличении объема мозга в ограниченном внутричерепном пространстве происходит его сдавление, вследствие чего нарушается кровообращение, приводящее к ишемии мозга [1]. Происходит нарушение энергетического обмена и связанное с этим понижение уровня активности АТФ-зависимых ферментов, в частности Nа+, К+-АТФаз, ответственныx за поддержание мембранного потенциала клетки, а также инициация процессов свободнорадикального окисления липидов и белков, приводящих к развитию окислительного стресса [2]. Развитие окислительного стресса связано с накоплением активных форм кислорода (АФК), которые оказывают повреждающее действие на структуру мембран клетки. Развивается окисление SH-групп цистеина или метионина в белках. Атомы металлов переменной валентности имеют на внутренних атомных орбиталях непрочно связанные электроны и являются объектом атаки АФК, которые стремятся захватить либо отдать электрон, что приводит к изменению редокс-состояния тиоловых групп в белках [3].

Одним из основных антиоксидантных механизмов, защищающих от повреждающего действия АФК, является восстановительный потенциал системы глутатиона (GSH), который определяет редокс-состояние в клетке и влияет на эффективность ее функционирования. GSH выступает акцептором АФК, ко-фактором ряда ферментов антиоксидантной и детоксикационной систем [4], участвует в экспрессии редоксчувствительных генов, регуляции внутриклеточной сигнализации [5].

Цель настоящего исследования — изучение свободно радикального окисления липидов, окислительной модификации белка, активности глутатион пероксидазы и глутатион редуктазы, а также конечного продукта оксида азота — нитрита в митохондриальной фракции головного мозга животных во время экспериментально вызванного отека мозга при лечении таурином.

Материал и методы

Исследование проводили на беспородных белых крысах массой 170—200 г, содержащихся в соответствии с правилами Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и научных целей (Страсбург, 1986 г.). Токсический отек головного мозга вызывали внутрибрюшинным введением тетраэтилолова в дозе 10 мг на 1 кг массы животного. Критерием развития отека мозга служили выраженная гидратация мозговой ткани и показатели электронно-микроскопического исследования [6]. О содержании воды судили по сухому остатку ткани мозга после высушивания при 110 °C до постоянной массы.

Животные были распределены на три группы по 15 в каждой: 1) интактные; 2) с воспроизведенным отеком мозга; 3) с воспроизведенным отеком мозга, получавшие таурин в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно ежедневно в течение 5 дней.

Митохондрии головного мозга выделяли в среде, содержащей 0,25 М сахарозы и 0,01 М трис-НС1 буфера, рН 7,4, методом дифференциального центрифугирования при 13 000 g, после осаждения ядер при 600 g.

Об активности перекисного окисления липидов судили по количеству образования гидроперекисей липидов и малонового диальдегида (МДА). Гидроперекиси липидов определяли по цветной реакции с тиоцианатом аммония при максимуме поглощения 480 нм [7]. МДА определяли по реакции с тиобарбитуровой кислотой [8]. Количество белка определяли по Лоури [9].

Для определения окислительной модификации белков в головном мозге использовали метод Е.Е. Дубининой и соавт. [10]. Оптическую плотность образовавшихся динитрофенилгидразонов регистрировали при длинах волн 356 и 370 нм (альдегидные и кетонные продукты окислительной модификации нейтрального характера), а также 430 и 530 нм (основной характер). Степень окислительной модификации белков выражали в единицах оптической плотности, соотнесенных с 1 мг ткани, используя коэффициент молярной экстинкции 22·10М–1см [10].

Конечный продукт оксида азота нитрит определяли с помощью реактива Грейса (1% сульфаниламида, 0,1% нафтилендиамина, 2,5% фосфорной кислоты), абсорбцию раствора измеряли при длине волны 546 нм. В качестве стандарта использовали нитрит натрия [11].

Активность глутатионпероксидазы определяли по реакции восстановления перекиси водорода (Н2О2) и гидроперекисей липидов (ROOH) в присутствии GSH [12]. Активность глутатионредуктазы определяли спектрофотометрически по приросту НАДФН [13]. Результаты обрабатывали статистически по t-критерию Стьюдента.

Результаты и обсуждение

Было обнаружено увеличение содержания гидроперекисей липидов и МДА в митохондриальной фракции головного мозга (см. таблицу). При отеке мозга вследствие нарушения доставки кислорода в ткань понижается концентрация молекулярного кислорода и увеличивается уровень восстановленности компонентов дыxательной цепи, в результате чего стимулируется восстановление кислорода по одноэлектронному пути, приводящему к образованию супероксидного радикала, дающего начало другим активным формам кислорода (синглетный кислород, гидроперекиси). Показано, что двумя основными местами образования свободных радикалов в дыхательной цепи являются комплексы 1 (НАДН-коэнзим-Q-редуктаза) и 2 (убихинон-цитохром с-редуктаза) [14]. Увеличению содержания перекисей липидов в митохондриальной фракции головного мозга способствует высокое содержание легкоокисляемых субстратов, таких как полиненасыщенные жирные кислоты, а также наличие негеминового железа, являющегося активатором перекисного окисления липидов. В этих условиях митоxондриальная цепь переноса электронов становится мощным источником образования АФК — нестабильныx и крайне реактивныx метаболитов.

Исследование гидроперекисей и перекисей липидов, оксида азота, глутатиона, активности глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы в митохондиальной фракции в разных группах животных Примечание. Достоверные отличия: * — p<0,05 по сравнению с контролем; ** — p<0,001 между животными с воспроизведенным отеком мозга, получавшими и не получавшими таурин.

АФК вызывают окислительную модификацию белков, в результате чего усугубляются мембранные повреждения. Считают [10], что в состоянии окислительного стресса атаке АФК подвергаются в первую очередь не липиды, а белки мембран.

Анализ полученных данных показал (см. рисунок), что у животных с моделированным отеком мозга уровень карбонильных групп в митохондриальной фракции головного мозга значительно выше, чем у интактных животных. Это свидетельствует о возрастании окислительного повреждения белков при отеке мозга.

Окислительная модификация белков при экспериментальном отеке мозга и введении таурина (n=10). По оси абсцисс — длина волны, по оси ординат — единицы оптической плотности на 1 мг ткани; а — контроль, б — опыт, в — лечение. Звездочками обозначено различие по сравнению с контролем: * — p<0,05, ** — p<0.01.

Фактически все аминокислотные остатки белков способны к окислению, что ведет к изменению их функций. Окислению подвергаются сульфо- и аминогидроксильные группы аминокислот, что приводит к образованию поперечных сшивок между белками или между белком и другой молекулой, содержащей NН2-группу. Наиболее распространенным пусковым механизмом окислительного повреждения мембранных белков является реакция сульфгидрильных (SH) групп аминокислоты цистеин со свободными радикалами. При этом образуются радикалы с локализацией неспаренного электрона около атома серы (-S•), которые затем взаимодействуют друг с другом с образованием дисульфидов. Результатом окисления аминокислот может быть нарушение вторичной и третичной структуры белков, облегчающее дальнейшее окисление аминокислотных остатков, и денатурация белковых молекул, в результате чего нарушаются их функции, в частности инактивируются ферменты [15].

Нарушение нормального функционирования митохондриальной цепи переноса электронов способствует также активированию образования оксида азота. Исследование содержания оксида азота обнаружило увеличение его содержания в головном мозге животных с экспериментальным отеком мозга. При взаимодействии оксида азота (NO) с супероксид-анионом образуются активные соединения нитрозоний (NO+), нитроксил (NO–) и пероксинитрит (ONOO–). Пероксинитрит обладает гораздо большей реакционной способностью, чем NO и супероксидный радикал, его токсический эффект проявляется в ингибировании митохондриальных ферментов, что приводит к снижению выработки АТФ. При повышенных концентрациях NO (>1мкМ) взаимодействует с комплексами дыхательной цепи (цитохромоксидаза, убихинон), приводя к угнетению синтеза аденозинтрифосфата [16].

Процессы свободнорадикального окисления в организме контролируются антиоксидантной системой. Ведущая роль в поддержании антиоксидантного статуса клетки принадлежит глутатионпероксидазе и глутатионредуктазе. Основной функцией данных ферментов является восстановление гидроперекисей до спиртов. Как показали результаты исследования, при отеке мозга наблюдается понижение содержания глутатиона и активности глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы (см. таблицу).

Особое значение имеет определение содержания глутатиона в головном мозге животных при его отеке. В организме животных и человека глутатион присутствует как в окисленной (GSSG; около 10% от общего количества), так и восстановленной (GSH) форме. Основной антиоксидантный эффект глутатиона реализуется посредством его участия в работе ферментативных антиоксидантов; будучи субстратом для глутатионпероксидаз, он фактически выступает донором атомов водорода для восстановления Н2О2 и липидных перекисей.

В связи с тем, что снижение уровня глутатиона и антиоксидантных ферментов является одним из ведущих факторов в развитии различных патологических процессов большой интерес вызывают препараты, повышающие содержание глутатиона и активирующие глутатионзависимые реакции. В качестве лечебного препарата нами была применена аминокислота таурин. Существуют достаточно убедительные данные, демонстрирующие роль таурина как активного осморегулятора, что особенно важно для нейронов головного мозга. Показана корреляция между содержанием в ткани мозга воды и таурина [17]. При печеночной энцефалопатии снижение содержания таурина в ЦНС может быть одной из причин отека мозга. Он также участвует в качестве нейромодулятора в процессах контроля дыхательной функции, особенно при острой гипоксии [18].

Как показали результаты наших исследований, введение таурина в течение 5 дней в дозе 50 мг/кг приводило к уменьшению содержания продуктов перекисного окисления липидов, нормализации окислительной модификации белков в митохондриальной фракции головного мозга крыс с отеком мозга (см. таблицу).

После проведенного лечения уровень изучаемых показателей приблизился к показателям, полученным в контроле (см. таблицу), с достоверными изменениями в содержании как начальных, так и конечных продуктов перекисного окисления липидов. Под влиянием таурина статистически достоверно снижалось также содержание окисленных белков в митохондриальной фракции головного мозга крыс с отеком мозга.

Таким образом, можно сделать вывод, что введение таурина крысам с экспериментальным отеком мозга приводит к нормализации окислительных процессов в митохондриальной фракции головного мозга крыс.

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ ТАУРИНА В ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА

В настоящее время препараты, влияющие на обменные процессы на клеточном уровне, не случайно назначаются врачами общей практики, эндокринологами, кардиологами, невропатологами. Это ‒ попытка воздействовать на патогенетические механизмы нарушения функций разных органов в рамках их метаболического ремоделирования, возникающего при различных заболеваниях [1–3].     Одним из таких препаратов является аминокислота таурин, которая играет важную роль в организме.      Свойства таурина    Основными биологическими влияниями условно незаменимой аминокислоты таурин являются: нейромодуляция (агонист γ-аминомасляной кислоты и глицина); стабилизация нейрональных и синаптических мембран; распределение внеклеточных и внутриклеточных потоков ионов кальция; осморегуляция; конъюгация желчных кислот, ретиноидов и ксенобиотиков; антиоксидантное и противовоспалительное действие [4]. Кроме того, таурин оказывает ингибирующее действие по отношению к ангиотензину (АТ) II [5], демонстрирует инсулиноподобный эффект, который опосредуется через взаимодействие с рецептором к инсулину при его конкурентном связывании с субъединицей рецептора инсулина с молекулярной массой 138 000 Да [6]. Предполагают, что тауринзависимое снижение уровня глюкозы в крови у больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2) может быть связано с протективным действием таурина на β-клетки. E. Carneiro (2009) et al. в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании показали, что 30-дневная диета здоровых мышей, обогащенная таурином, сопровождается, во-первых, регулирующим действием на гены, ответственные за глюкозостимулированную секрецию инсулина. В этом исследовании, в частности, установлено, что островки Лангерганса у мышей, которые получали таурин, проявляли активность: содержали большое количество инсулина; активно отвечали на глюкозостимулированную секрецию инсулина; кроме того, повышались содержание ионов Са2+ в митохондриях, экспрессия генов к инсулину, рецептору сульфомочевины-1, глюкокиназы, Glut-2, проконвертазе и PDX-1. Во-вторых, отмечена достоверно более высокая тирозинкиназная активность инсулиновых рецепторов на уровне скелетной мускулатуры как при базальной секреции, так и при инсулиностимулированном ответе [7].     К настоящему времени накоплен значительный экспериментальный и клинический опыт, свидетельствующий не только о роли таурина в регуляции уровня глюкозы, но и о его положительном влиянии на выраженность инсулинорезистентности и других нарушений обмена. В работе C. Xiao et al. (2008) [8] в ходе клинического исследования у пациентов без диабета, но имеющих ожирение или избыточную массу тела, перорально вводимый таурин снижал выраженность инсулинорезистентности и улучшал липид-индуцированную функциональную декомпенсацию функционирующих β-клеток за счет уменьшения оксидативного стресса.     Была обнаружена эффективность таурина, поступающего с продуктами питания, в предотвращении гиперхолестеринемии и отложении жировых депо в мезентериальных артериях у крыс линии SHRSP на фоне диеты с высоким содержанием жира и холестерина (ХС). Согласно экспериментальным данным, благоприятные эффекты таурина в отношении гиперхолестеринемии и отложения жировых депо в артериях обусловлены усилением продукции желчных кислот и активацией 7a-гидроксилазы – фермента, регулирующего процесс метаболизма ХС и синтеза желчных кислот. Активация этого фермента, в свою очередь, обусловлена усилением экспрессии гена ХС-7a-гидроксилазы [9]. Снижению уровня ХС на фоне богатой таурином диеты соответствует усиление экспрессии этого гена. Кроме того, известно, что прием таурина эффективно повышает содержание рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в печеночной ткани, что подтверждается ускорением распада ЛПНП, меченных 125I. Таким образом, гипохолестеринемическое действие таурина может быть обусловлено увеличением содержания рецепторов ЛПНП, ускорением превращения ХС в желчные кислоты, а также снижением активности кишечной ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы [10].      В одном из последних обзоров, посвященных метаболической роли таурина в формировании метаболического синдрома (МС), обсуждаются и другие молекулярные механизмы, опосредующие его влияние на выраженность ожирения, дислипидемию, ренин-ангиотензин-альдостероновую (РААС) и почечную калликреин-кининовую систему, ингибирование активности симпатической активности, вазодилатирующие свойства. Предотвращение развития дефицита таурина рассматривается как мера профилактики МС [11].    Клиническое применение и эффекты таурина     Отмеченные к настоящему времени физиологические эффекты таурина рассматриваются как потенциально клинически важные при его назначении больным СД. По мнению C. De la Puerta et al. (2010) [12], как минимум четыре физиологических механизма влияния таурина определяют его эффективность при СД и его осложнениях: влияние на выработку инсулина, влияние на чувствительность к нему, антиоксидантный и противовоспалительный потенциал, осморегулирующая активность. Суммарные положительные эффекты таурина у пациентов с ожирением, МС и СД представлены в таблице 1 [6,7, 13–29].     Практически все эффекты таурина, отмеченные в экспериментальных моделях СД, получили подтверждение в клинических исследованиях, проведенных, прежде всего, в России, что обусловливает использование лекарственного препарата на основе таурина (Дибикор 250 и 500 мг, «ПИК-ФАРМА»). В исследованиях принимали участие пациенты обоих полов в возрасте от 18 до 65 лет с СД 1-го и 2-го типа. Препарат таурина применяли в суточной дозе 1 г перорально (0,5 г 2 р./сут) в сочетании с другими сахароснижающими средствами (инсулином или пероральными сахароснижающими препаратами – ПССП), а также в качестве монотерапии у пациентов с впервые выявленным СД2. Длительность лечения составила от 1 до 6 мес. Таурин с высокой достоверностью снижал как тощаковую, так и постпрандиальную гипергликемию, а также уровень гликированного гемоглобина (НbА1с). По данным А.С. Аметова (2007) [30], результаты пяти медицинских центров через 3 мес. лечения препаратом Дибикор показали, что уровень сахара в крови натощак снизился на 1,0 ммоль/л, через 2 ч после еды он снижался примерно на 2 ммоль/л, НbА1с – на 0,9%. У пациентов, получающих инсулин, на фоне компенсации углеводного обмена при добавлении таурина отмечалось снижение потребности в инсулине на 2–17 ЕД/сут. Продемонстрирована возможность снижения НbА1с более чем на 1%, что, безусловно, помогает снизить риск осложнений СД2 [31]. У пациентов с СД2 снижение гликемии и НbА1с под влиянием таурина сочеталось с уменьшением инсулинорезистентности по индексу НОМА, причем чем выше были исходные нарушения, тем отчетливее наблюдалась положительная динамика.     Интерес представляют и исследования В.И. Петрова и В.В. Наумова (2014) [32], которые показали, что гипогликемизирующий эффект у пациентов с СД2 отмечается в течение часа после приема препарата таурина Дибикор в дозе 1 г, нарастая к 4 и 6-му часу от момента приема, не уступая при этом гипогликемизирующему эффекту глибенкламида в дозе 1,75 мг. Эпизодов гипогликемии не зафиксировано. Терапия глибенкламидом чревата нежелательными эффектами на печень, почки и β-клетки поджелудочной железы. Таурин уменьшал токсические проявления глибенкламида (повышение в крови креатинина и микроальбуминурию), что может быть связано с эффектами таурина на АТФ-зависимые K+-каналы. В эксперименте показано, что таурин ингибирует мышечные АТФ-зависимые K+-каналы, взаимодействуя с местами связывания глибенкламида на рецепторах к сульфомочевине, или аллостерически меняет места связывания с рецептором. Во время ишемии и гипоксии скелетные и сердечные мышцы претерпевают ряд изменений, например активацию АТФ-зависимых K+-каналов, и теряют внутриклеточный таурин. Истощение таурина во время ишемии будет способствовать ранней активации АТФ-зависимых K+-каналов и падению внутриклеточного уровня АТФ [33]. Лечение таурином пациентов с СД2, наряду с благоприятным влиянием на углеводный обмен, приводило к улучшению показателей липидного обмена: достоверно снижался уровень общего ХС, триглицеридов (ТГ) и повышался показатель ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), наблюдалась тенденция к снижению ХС ЛПНП.      Так, в исследованиях Г.И. Нечаевой и соавт. (2011) [34], М.Е. Стаценко и соавт. (2014, 2015) [35, 36] показано, что добавление препарата Дибикор в комплексную терапию СД2 и хронической сердечной недостаточности (ХСН) способствует более эффективному снижению общего ХС (ОХС), ТГ и более эффективному повышению ЛПВП.     Таурин представляет 50% всех свободных аминокислот в сердце. Показано (по данным экспериментального исследования), что недостаточное поступление его может сопровождаться уменьшением толщины стенки левого желудочка (ЛЖ) и его сухого веса, площади поперечного сечения миоцитов, изменять толщину задней стенки ЛЖ и геометрию желудочков. Отмечено формирование диастолической и систолической дисфункции ЛЖ. Кроме того, у таурин-дефицитных моделей активизировались процессы окислительного повреждения клеток [37]. В исследовании I. Takashi et al. (2014) [38] показано, что мыши с дефицитом таурина (TauTKO) демонстрируют формирование структурных дефектов и непереносимость физических нагрузок, что связано с нарушениями энергетического обмена, опосредованными дефицитом таурина. Доказано, что диабетическая кардиомиопатия, гипертрофия миокарда и миокардиодистрофия развиваются под влиянием АТ II и реализуются через увеличение экспрессии АТ2-рецепторов к АТ на кардиомиоцитах и ускорение апоптоза. Таурин в эксперименте, уменьшая количество АТ2-рецепторов, предотвращает апоптоз кардиомиоцитов и развитие гипертрофии и миокардиодистрофии в сердце [39]. Предполагаемое на основании экспериментальных исследований позитивное влияние таурина на деятельность сердца (модуляция активности транспортеров кальция и чувствительности кардиомиоцитов к кальцию; участие в клеточной осморегуляции, непрямая регуляция внутриклеточных окислительных процессов – механизм неизвестен; стабилизация клеточных мембран – прямое взаимодействие с фосфолипидами; модуляция активности протеинкиназ и фосфатаз кардиомиоцитов) [40] получило подтверждение при оценке его клинических     эффектов у пациентов с ХСН и СД.      Применение таурина на фоне приема сахароснижающих, гиполипидемических, гипотензивных препаратов, соблюдение рекомендаций по правильному образу жизни (диета, физическая активность) у пациентов с СД2 способствовали улучшению процесса реполяризации миокарда и диастолической функции ЛЖ, уменьшению числа пациентов с диастолической дисфункцией, достоверному улучшению качества жизни больных при хорошей переносимости препарата [34]. Кроме того, по данным исследований, проведенных М.Е. Стаценко и соавт. (2014) [35], включение таурина в состав базисной терапии ХСН и СД2 достоверно увеличивает толерантность к физическим нагрузкам и уменьшает функциональный класс ХСН, способствует снижению уровня Nt-proBNP и значимо увеличивает фракцию выброса ЛЖ у пациентов, перенесших инфаркт миокарда.      Кроме того, установлено вегетонормализующее действие таурина на синдром кардиальной симпатической дисрегуляции по данным оценки вариабельности ритма сердца. Отмеченные вегетонормализующие эффекты могут сопровождаться антиаритмическим эффектом и возможностью достоверного снижения фатальных аритмий, которые продемонстрированы у пациентов с ХСН II–III функционального класса (NYHA), обусловленной постинфарктным кардиосклерозом [41].     Эндотелиальная дисфункция является одним из важных механизмов формирования как микро-, так и макрососудистых осложнений при СД. По данным экспериментальных исследований, включение таурина в питание положительно влияет на выраженность эндотелийзависимой релаксации сосудов при стрептозоцин-индуцированном СД у крыс [42, 43]. В основе протективного действия таурина при дисфункции эндотелия при СД лежит целый ряд молекулярных механизмов. Так, таурин увеличивает биодоступность оксида азота, подавляет активность молекул адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (VCAM-1) и молекул межклеточной адгезии 1-го типа (ICAM-1), индуцированных высоким содержанием глюкозы в культивируемых эндотелиальных клетках [43]. В условиях хронической гипергликемии в эксперименте таурин предотвращает индукцию экспрессии ICAM-1 и рецепторов LOX-1, отвечающих за включение окисленных ЛПНП в клетки аорты [42]. Клиническое изучение эндотелиотропных свойств таурина у пациентов с СД2 и ХСН, проведенное М.Е. Стаценко и соавт. (2016) [44], выявило, что на фоне приема таурина статистически значимо увеличивался уровень оксида азота в крови с одновременным снижением секреции эндотелина-1. Показано, что положительные эндотелиопротективные свойства таурина в составе комбинированной терапии достоверно влияли на уменьшение тяжести ХСН, по данным оценки уровня Nt-proBNP.     Впервые в исследовании, проведенном М.Е. Стаценко и соавт. (2013) [45], продемонстрированы вазопротективные эффекты таурина при его использовании в составе комбинированной терапии пациентов с ХСН и СД2. Большинство больных ХСН и СД2, включенных в исследование, имели патологический гиперемический (43%) и спастический тип микроциркуляции (27%). Прием таурина в течение 16 нед. в дополнение к базисной терапии ХСН и СД2 статистически значимо сопровождался уменьшением числа больных со спастическим гемодинамическим типом микроциркуляции (ГТМ) на 17%, при этом возросло число пациентов с нормоциркуляторным ГТМ. При исследовании параметров жесткости магистральных артерий отмечено положительное влияние препарата на показатели скорости распространения пульсовой волны, снижение индекса артериальной жесткости и достоверное снижение числа парадоксальных проб при проведении пробы с реактивной гиперемией. Вазопротективные свойства таурина также отмечены в работах иностранных авторов, установивших способность таурина снижать жесткость магистральных сосудов [46, 47] и улучшать эндотелиальную функцию [48].     СД2 как эквивалент сердечно-сосудистого заболевания часто сочетается с артериальной гипертензией (АГ), которая вносит весомый вклад в кардиальный прогноз жизни пациента и прогрессирование диабетической нефропатии. Выше обсуждались возможные механизмы гипотензивного действия препарата (см. табл. 1). В клинических исследованиях показано, что таурин (Дибикор) повышает эффективность гипотензивной терапии у больных СД2. В исследовании, проведенном А.С. Адамчик и И.В. Крючковой (2009) [49], показано, что использование препарата Дибикор способствует более эффективному снижению как систолического, так и диастолического артериального давления (АД) у пациентов, получающих регулярную гипотензивную терапию эналаприлом и индапамидом. Авторы исследования отмечают достоверно положительно изменившиеся показатели суточного мониторирования АД, что может быть связано с тем, что таурин нормализует повышенный тонус симпатической нервной системы, являющийся одним из ведущих патогенетических звеньев стабилизации АГ на фоне инсулинорезистентности. Кроме того, можно предположить, что, уменьшая количество рецепторов к АТ II на мембранах эндотелиоцитов, таурин оказывает гипотензивный эффект, сходный с таковым у антагонистов рецепторов АТ II [39]. Продемонстрированы и вазорелаксирующие возможности таурина без участия АТ II [46].      Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о нефропротективном потенциале таурина: он уменьшал выраженность альбуминурии и тубулоинтерстициального фиброза, что ассоциируется с подавлением экспансии мезенгиального матрикса, ТGF-b-индуцированного окислительного стресса клубочков и проксимальных почечных канальцев [50]. В экспериментальном исследовании S. Lin et al. (2010) [51] показано, что назначение высоких доз таурина в течение 10 нед. при экспериментальной диабетической нефропатии сопровождалось снижением уровня экспрессии ламинина (LNB1) mRNA и улучшением метаболизма клубочковой базальной мембраны. Кроме того, таурин снижает нарушенный клеточный рост и гипертрофию клеток почечных канальцев, индуцируемых высоким уровнем глюкозы, что связано с подавлением активации таких сигнальных путей, как митогенактивируемый протеинкиназный каскад и STAT3 (преобразователь сигнала и активатор транскрипции-3) [52]; уменьшает клеточную гипертрофию и фиброз, индуцируемые конечными продуктами гликозилирования в клетках канальцевого эпителия почек [53]; подавляет индукцию генов, ассоциированных с фиброзом, в клетках канальцевого эпителия почек [54].      Несмотря на то что до настоящего времени не подтверждено, что таурин взаимодействует с АТ II в почках, в сравнительном исследовании ренопротективного действия таурина с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента Cruz et al. (2000) продемонстрировали, что как ингибиторы РААС, так и таурин уменьшает зависимое от возраста увеличение белков внеклеточного матрикса, таких как коллаген I, IV и трансформирующий ростовoй фактор β (TGF-b) у крыс Fischer 344. Более того, они установили, что таурин ингибирует TGF-b1-стимулированный синтез белков ECM в культивируемых клетках мезангиума человека, указывая на то, что данная аминокислота может служить альтернативой ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента в профилактике фиброза почек у пожилых людей.      В другом исследовании M. Mozaffari et al. (2003 г.) [55] сравнили длительное лечение таурином, эналаприлом и комбинацией таурина и эналаприла при почечной дисфункции в модели АГ. Все три режима терапии уменьшали экскрецию белка с мочой и улучшали почечную экскреторную функцию. Примечательно, что комбинация таурина и эналаприла оказывала наибольшее положительное влияние на скорость клубочковой фильтрации (СКФ).     Убедительно продемонстрирована возможность дополнительной нефропротекции таурином у пациентов с диабетической нефропатией при использовании в составе комбинированной терапии в клинических исследованиях. Так, в исследовании М.Е. Стаценко и соавт. [56] при анализе показателей, характеризующих функциональное состояние почек у пациентов с СД2 и ХСН в ходе 16-недельного приема таурина в дозе 1 г/сут в составе комбинированной базисной терапии этих больных,  обращало на себя внимание достоверное уменьшение средних значений креатинина крови, а также значимое снижение числа больных с повышенным содержанием креатинина в крови. Терапия таурином в течение 16 нед. ассоциировалась с улучшением клубочковой функции почек: процент больных с исходно сниженной СКФ (менее 60 мл/мин/1,73 м2) в данной группе уменьшился на 11,2%, тогда как в группе контроля этот показатель увеличился на 4,9%. Назначение таурина сопровождалось выраженным антипротеинурическим эффектом: снижение альбуминурии составило 6,9% против 36,1% в 1-й и 2-й группах соответственно (р<0,05). Различие между группами статистически значимо. Выявленные нефропротективные свойства таурина, вероятно, объясняются его способностью улучшать функцию эндотелия, вазоконстрикторными и вазодилататорными, антигипертензивными эффектами и возможностью их автономного контроля [47, 57]. В механизме снижения эндогенного креатинина вероятно прямое ренопротективное действие таурина [58].     Интерес представляют экспериментальные данные, свидетельствующие о гепатопротективных свойствах таурина в лечении неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Результаты экспериментального исследования C. Gentile et al. (2011) [59] свидетельствуют о способности таурина снижать выраженность стресса эндоплазматического ретикулума, окислительного стресса, подавлять активность каспазы-3 и апоптоз гепатоцитов, а также хроническое системное воспаление в гепатоцитах. Кроме того, таурин подавлял аккумуляцию ТГ в гепатоцитах, что позволяет рассматривать его как перспективный препарат для профилактики и лечения НАЖБП. На модели неалкогольного стеатогепатита у крыс было показано, что при диете, обогащенной жирами, таурин существенно уменьшает массу печени, активность трансаминаз в сыворотке, уровень ТГ и глюкозы, окислительный стресс, количество экспрессируемой mRNA, фактора некроза опухоли α, TGF-b и проколлагена-1; значительно увеличивает экспрессию адипонектина по сравнению с таковой в опытной группе.    Проведен ряд клинических исследований, демонстрирующих клиническую эффективность Дибикора при лечении НАЖБП у пациентов с СД2. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом сравнительном исследовании пациентов с СД2 и НАЖБП О.Н. Овсянникова и Л.А. Звенигородская (2012 г.) [60] показали, что в группе комбинированной терапии с включением таурина (препарат назначался в дозе 0,5 г 2 р./сут за 20 мин до еды в течение 3 мес.) отмечался достоверно более выраженный гиполипидемический эффект (снижение уровня ОХС), чем у больных, получавших плацебо. Терапия способствовала снижению уровня ферментов цитолиза, маркеров воспаления и атерогенных фракций липидов у больных с НАЖБП.  По данным М.Е. Стаценко и соавт. (2014 г.), 4-месячная терапия препаратом Дибикор в составе комбинированной терапии у пациентов с СД2 и ишемической болезнью сердца позволила не только дополнительно снизить уровень атерогенных липидов, но и способствовала снижению уровней ферментов цитолиза на фоне приема статинов. Через 16 нед. приема таурина в составе комбинированной терапии СД2 и ХСН отмечено не только достоверное снижение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы, но и исчезновение у пациентов гиперферментемии, тогда как в группе контроля в 10% случаев сохранился повышенный уровень активности АСТ, статистически значимо уменьшился процент больных с гиперферментемией γ-глутамил-транспептидазы. В исследовании Н.В. Лосевой и Е.Е. Моисеенко [61] таурин также продемонстрировал гепатопротективное и дополнительное липидоснижающее действие у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом, ассоциированным с ожирением и СД, в виде положительного влияния на динамику маркеров повреждения у пациентов, принимающих статины. 

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ТАУРИНА В ТЕРАПИИ ТУБЕРКУЛЕЗА

В настоящее время препараты, влияющие на обменные процессы на клеточном уровне, не случайно назначаются врачами общей практики, эндокринологами, кардиологами, невропатологами. Это ‒ попытка воздействовать на патогенетические механизмы нарушения функций разных органов в рамках их метаболического ремоделирования, возникающего при различных заболеваниях [1–3].     Одним из таких препаратов является аминокислота таурин, которая играет важную роль в организме.      Свойства таурина    Основными биологическими влияниями условно незаменимой аминокислоты таурин являются: нейромодуляция (агонист γ-аминомасляной кислоты и глицина); стабилизация нейрональных и синаптических мембран; распределение внеклеточных и внутриклеточных потоков ионов кальция; осморегуляция; конъюгация желчных кислот, ретиноидов и ксенобиотиков; антиоксидантное и противовоспалительное действие [4]. Кроме того, таурин оказывает ингибирующее действие по отношению к ангиотензину (АТ) II [5], демонстрирует инсулиноподобный эффект, который опосредуется через взаимодействие с рецептором к инсулину при его конкурентном связывании с субъединицей рецептора инсулина с молекулярной массой 138 000 Да [6]. Предполагают, что тауринзависимое снижение уровня глюкозы в крови у больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2) может быть связано с протективным действием таурина на β-клетки. E. Carneiro (2009) et al. в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании показали, что 30-дневная диета здоровых мышей, обогащенная таурином, сопровождается, во-первых, регулирующим действием на гены, ответственные за глюкозостимулированную секрецию инсулина. В этом исследовании, в частности, установлено, что островки Лангерганса у мышей, которые получали таурин, проявляли активность: содержали большое количество инсулина; активно отвечали на глюкозостимулированную секрецию инсулина; кроме того, повышались содержание ионов Са2+ в митохондриях, экспрессия генов к инсулину, рецептору сульфомочевины-1, глюкокиназы, Glut-2, проконвертазе и PDX-1. Во-вторых, отмечена достоверно более высокая тирозинкиназная активность инсулиновых рецепторов на уровне скелетной мускулатуры как при базальной секреции, так и при инсулиностимулированном ответе [7].     К настоящему времени накоплен значительный экспериментальный и клинический опыт, свидетельствующий не только о роли таурина в регуляции уровня глюкозы, но и о его положительном влиянии на выраженность инсулинорезистентности и других нарушений обмена. В работе C. Xiao et al. (2008) [8] в ходе клинического исследования у пациентов без диабета, но имеющих ожирение или избыточную массу тела, перорально вводимый таурин снижал выраженность инсулинорезистентности и улучшал липид-индуцированную функциональную декомпенсацию функционирующих β-клеток за счет уменьшения оксидативного стресса.     Была обнаружена эффективность таурина, поступающего с продуктами питания, в предотвращении гиперхолестеринемии и отложении жировых депо в мезентериальных артериях у крыс линии SHRSP на фоне диеты с высоким содержанием жира и холестерина (ХС). Согласно экспериментальным данным, благоприятные эффекты таурина в отношении гиперхолестеринемии и отложения жировых депо в артериях обусловлены усилением продукции желчных кислот и активацией 7a-гидроксилазы – фермента, регулирующего процесс метаболизма ХС и синтеза желчных кислот. Активация этого фермента, в свою очередь, обусловлена усилением экспрессии гена ХС-7a-гидроксилазы [9]. Снижению уровня ХС на фоне богатой таурином диеты соответствует усиление экспрессии этого гена. Кроме того, известно, что прием таурина эффективно повышает содержание рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в печеночной ткани, что подтверждается ускорением распада ЛПНП, меченных 125I. Таким образом, гипохолестеринемическое действие таурина может быть обусловлено увеличением содержания рецепторов ЛПНП, ускорением превращения ХС в желчные кислоты, а также снижением активности кишечной ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы [10].      В одном из последних обзоров, посвященных метаболической роли таурина в формировании метаболического синдрома (МС), обсуждаются и другие молекулярные механизмы, опосредующие его влияние на выраженность ожирения, дислипидемию, ренин-ангиотензин-альдостероновую (РААС) и почечную калликреин-кининовую систему, ингибирование активности симпатической активности, вазодилатирующие свойства. Предотвращение развития дефицита таурина рассматривается как мера профилактики МС [11].    Клиническое применение и эффекты таурина     Отмеченные к настоящему времени физиологические эффекты таурина рассматриваются как потенциально клинически важные при его назначении больным СД. По мнению C. De la Puerta et al. (2010) [12], как минимум четыре физиологических механизма влияния таурина определяют его эффективность при СД и его осложнениях: влияние на выработку инсулина, влияние на чувствительность к нему, антиоксидантный и противовоспалительный потенциал, осморегулирующая активность. Суммарные положительные эффекты таурина у пациентов с ожирением, МС и СД представлены в таблице 1 [6,7, 13–29].     Практически все эффекты таурина, отмеченные в экспериментальных моделях СД, получили подтверждение в клинических исследованиях, проведенных, прежде всего, в России, что обусловливает использование лекарственного препарата на основе таурина (Дибикор 250 и 500 мг, «ПИК-ФАРМА»). В исследованиях принимали участие пациенты обоих полов в возрасте от 18 до 65 лет с СД 1-го и 2-го типа. Препарат таурина применяли в суточной дозе 1 г перорально (0,5 г 2 р./сут) в сочетании с другими сахароснижающими средствами (инсулином или пероральными сахароснижающими препаратами – ПССП), а также в качестве монотерапии у пациентов с впервые выявленным СД2. Длительность лечения составила от 1 до 6 мес. Таурин с высокой достоверностью снижал как тощаковую, так и постпрандиальную гипергликемию, а также уровень гликированного гемоглобина (НbА1с). По данным А.С. Аметова (2007) [30], результаты пяти медицинских центров через 3 мес. лечения препаратом Дибикор показали, что уровень сахара в крови натощак снизился на 1,0 ммоль/л, через 2 ч после еды он снижался примерно на 2 ммоль/л, НbА1с – на 0,9%. У пациентов, получающих инсулин, на фоне компенсации углеводного обмена при добавлении таурина отмечалось снижение потребности в инсулине на 2–17 ЕД/сут. Продемонстрирована возможность снижения НbА1с более чем на 1%, что, безусловно, помогает снизить риск осложнений СД2 [31]. У пациентов с СД2 снижение гликемии и НbА1с под влиянием таурина сочеталось с уменьшением инсулинорезистентности по индексу НОМА, причем чем выше были исходные нарушения, тем отчетливее наблюдалась положительная динамика.     Интерес представляют и исследования В.И. Петрова и В.В. Наумова (2014) [32], которые показали, что гипогликемизирующий эффект у пациентов с СД2 отмечается в течение часа после приема препарата таурина Дибикор в дозе 1 г, нарастая к 4 и 6-му часу от момента приема, не уступая при этом гипогликемизирующему эффекту глибенкламида в дозе 1,75 мг. Эпизодов гипогликемии не зафиксировано. Терапия глибенкламидом чревата нежелательными эффектами на печень, почки и β-клетки поджелудочной железы. Таурин уменьшал токсические проявления глибенкламида (повышение в крови креатинина и микроальбуминурию), что может быть связано с эффектами таурина на АТФ-зависимые K+-каналы. В эксперименте показано, что таурин ингибирует мышечные АТФ-зависимые K+-каналы, взаимодействуя с местами связывания глибенкламида на рецепторах к сульфомочевине, или аллостерически меняет места связывания с рецептором. Во время ишемии и гипоксии скелетные и сердечные мышцы претерпевают ряд изменений, например активацию АТФ-зависимых K+-каналов, и теряют внутриклеточный таурин. Истощение таурина во время ишемии будет способствовать ранней активации АТФ-зависимых K+-каналов и падению внутриклеточного уровня АТФ [33]. Лечение таурином пациентов с СД2, наряду с благоприятным влиянием на углеводный обмен, приводило к улучшению показателей липидного обмена: достоверно снижался уровень общего ХС, триглицеридов (ТГ) и повышался показатель ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), наблюдалась тенденция к снижению ХС ЛПНП.      Так, в исследованиях Г.И. Нечаевой и соавт. (2011) [34], М.Е. Стаценко и соавт. (2014, 2015) [35, 36] показано, что добавление препарата Дибикор в комплексную терапию СД2 и хронической сердечной недостаточности (ХСН) способствует более эффективному снижению общего ХС (ОХС), ТГ и более эффективному повышению ЛПВП.     Таурин представляет 50% всех свободных аминокислот в сердце. Показано (по данным экспериментального исследования), что недостаточное поступление его может сопровождаться уменьшением толщины стенки левого желудочка (ЛЖ) и его сухого веса, площади поперечного сечения миоцитов, изменять толщину задней стенки ЛЖ и геометрию желудочков. Отмечено формирование диастолической и систолической дисфункции ЛЖ. Кроме того, у таурин-дефицитных моделей активизировались процессы окислительного повреждения клеток [37]. В исследовании I. Takashi et al. (2014) [38] показано, что мыши с дефицитом таурина (TauTKO) демонстрируют формирование структурных дефектов и непереносимость физических нагрузок, что связано с нарушениями энергетического обмена, опосредованными дефицитом таурина. Доказано, что диабетическая кардиомиопатия, гипертрофия миокарда и миокардиодистрофия развиваются под влиянием АТ II и реализуются через увеличение экспрессии АТ2-рецепторов к АТ на кардиомиоцитах и ускорение апоптоза. Таурин в эксперименте, уменьшая количество АТ2-рецепторов, предотвращает апоптоз кардиомиоцитов и развитие гипертрофии и миокардиодистрофии в сердце [39]. Предполагаемое на основании экспериментальных исследований позитивное влияние таурина на деятельность сердца (модуляция активности транспортеров кальция и чувствительности кардиомиоцитов к кальцию; участие в клеточной осморегуляции, непрямая регуляция внутриклеточных окислительных процессов – механизм неизвестен; стабилизация клеточных мембран – прямое взаимодействие с фосфолипидами; модуляция активности протеинкиназ и фосфатаз кардиомиоцитов) [40] получило подтверждение при оценке его клинических     эффектов у пациентов с ХСН и СД.      Применение таурина на фоне приема сахароснижающих, гиполипидемических, гипотензивных препаратов, соблюдение рекомендаций по правильному образу жизни (диета, физическая активность) у пациентов с СД2 способствовали улучшению процесса реполяризации миокарда и диастолической функции ЛЖ, уменьшению числа пациентов с диастолической дисфункцией, достоверному улучшению качества жизни больных при хорошей переносимости препарата [34]. Кроме того, по данным исследований, проведенных М.Е. Стаценко и соавт. (2014) [35], включение таурина в состав базисной терапии ХСН и СД2 достоверно увеличивает толерантность к физическим нагрузкам и уменьшает функциональный класс ХСН, способствует снижению уровня Nt-proBNP и значимо увеличивает фракцию выброса ЛЖ у пациентов, перенесших инфаркт миокарда.      Кроме того, установлено вегетонормализующее действие таурина на синдром кардиальной симпатической дисрегуляции по данным оценки вариабельности ритма сердца. Отмеченные вегетонормализующие эффекты могут сопровождаться антиаритмическим эффектом и возможностью достоверного снижения фатальных аритмий, которые продемонстрированы у пациентов с ХСН II–III функционального класса (NYHA), обусловленной постинфарктным кардиосклерозом [41].     Эндотелиальная дисфункция является одним из важных механизмов формирования как микро-, так и макрососудистых осложнений при СД. По данным экспериментальных исследований, включение таурина в питание положительно влияет на выраженность эндотелийзависимой релаксации сосудов при стрептозоцин-индуцированном СД у крыс [42, 43]. В основе протективного действия таурина при дисфункции эндотелия при СД лежит целый ряд молекулярных механизмов. Так, таурин увеличивает биодоступность оксида азота, подавляет активность молекул адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (VCAM-1) и молекул межклеточной адгезии 1-го типа (ICAM-1), индуцированных высоким содержанием глюкозы в культивируемых эндотелиальных клетках [43]. В условиях хронической гипергликемии в эксперименте таурин предотвращает индукцию экспрессии ICAM-1 и рецепторов LOX-1, отвечающих за включение окисленных ЛПНП в клетки аорты [42]. Клиническое изучение эндотелиотропных свойств таурина у пациентов с СД2 и ХСН, проведенное М.Е. Стаценко и соавт. (2016) [44], выявило, что на фоне приема таурина статистически значимо увеличивался уровень оксида азота в крови с одновременным снижением секреции эндотелина-1. Показано, что положительные эндотелиопротективные свойства таурина в составе комбинированной терапии достоверно влияли на уменьшение тяжести ХСН, по данным оценки уровня Nt-proBNP.     Впервые в исследовании, проведенном М.Е. Стаценко и соавт. (2013) [45], продемонстрированы вазопротективные эффекты таурина при его использовании в составе комбинированной терапии пациентов с ХСН и СД2. Большинство больных ХСН и СД2, включенных в исследование, имели патологический гиперемический (43%) и спастический тип микроциркуляции (27%). Прием таурина в течение 16 нед. в дополнение к базисной терапии ХСН и СД2 статистически значимо сопровождался уменьшением числа больных со спастическим гемодинамическим типом микроциркуляции (ГТМ) на 17%, при этом возросло число пациентов с нормоциркуляторным ГТМ. При исследовании параметров жесткости магистральных артерий отмечено положительное влияние препарата на показатели скорости распространения пульсовой волны, снижение индекса артериальной жесткости и достоверное снижение числа парадоксальных проб при проведении пробы с реактивной гиперемией. Вазопротективные свойства таурина также отмечены в работах иностранных авторов, установивших способность таурина снижать жесткость магистральных сосудов [46, 47] и улучшать эндотелиальную функцию [48].     СД2 как эквивалент сердечно-сосудистого заболевания часто сочетается с артериальной гипертензией (АГ), которая вносит весомый вклад в кардиальный прогноз жизни пациента и прогрессирование диабетической нефропатии. Выше обсуждались возможные механизмы гипотензивного действия препарата (см. табл. 1). В клинических исследованиях показано, что таурин (Дибикор) повышает эффективность гипотензивной терапии у больных СД2. В исследовании, проведенном А.С. Адамчик и И.В. Крючковой (2009) [49], показано, что использование препарата Дибикор способствует более эффективному снижению как систолического, так и диастолического артериального давления (АД) у пациентов, получающих регулярную гипотензивную терапию эналаприлом и индапамидом. Авторы исследования отмечают достоверно положительно изменившиеся показатели суточного мониторирования АД, что может быть связано с тем, что таурин нормализует повышенный тонус симпатической нервной системы, являющийся одним из ведущих патогенетических звеньев стабилизации АГ на фоне инсулинорезистентности. Кроме того, можно предположить, что, уменьшая количество рецепторов к АТ II на мембранах эндотелиоцитов, таурин оказывает гипотензивный эффект, сходный с таковым у антагонистов рецепторов АТ II [39]. Продемонстрированы и вазорелаксирующие возможности таурина без участия АТ II [46].      Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о нефропротективном потенциале таурина: он уменьшал выраженность альбуминурии и тубулоинтерстициального фиброза, что ассоциируется с подавлением экспансии мезенгиального матрикса, ТGF-b-индуцированного окислительного стресса клубочков и проксимальных почечных канальцев [50]. В экспериментальном исследовании S. Lin et al. (2010) [51] показано, что назначение высоких доз таурина в течение 10 нед. при экспериментальной диабетической нефропатии сопровождалось снижением уровня экспрессии ламинина (LNB1) mRNA и улучшением метаболизма клубочковой базальной мембраны. Кроме того, таурин снижает нарушенный клеточный рост и гипертрофию клеток почечных канальцев, индуцируемых высоким уровнем глюкозы, что связано с подавлением активации таких сигнальных путей, как митогенактивируемый протеинкиназный каскад и STAT3 (преобразователь сигнала и активатор транскрипции-3) [52]; уменьшает клеточную гипертрофию и фиброз, индуцируемые конечными продуктами гликозилирования в клетках канальцевого эпителия почек [53]; подавляет индукцию генов, ассоциированных с фиброзом, в клетках канальцевого эпителия почек [54].      Несмотря на то что до настоящего времени не подтверждено, что таурин взаимодействует с АТ II в почках, в сравнительном исследовании ренопротективного действия таурина с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента Cruz et al. (2000) продемонстрировали, что как ингибиторы РААС, так и таурин уменьшает зависимое от возраста увеличение белков внеклеточного матрикса, таких как коллаген I, IV и трансформирующий ростовoй фактор β (TGF-b) у крыс Fischer 344. Более того, они установили, что таурин ингибирует TGF-b1-стимулированный синтез белков ECM в культивируемых клетках мезангиума человека, указывая на то, что данная аминокислота может служить альтернативой ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента в профилактике фиброза почек у пожилых людей.      В другом исследовании M. Mozaffari et al. (2003 г.) [55] сравнили длительное лечение таурином, эналаприлом и комбинацией таурина и эналаприла при почечной дисфункции в модели АГ. Все три режима терапии уменьшали экскрецию белка с мочой и улучшали почечную экскреторную функцию. Примечательно, что комбинация таурина и эналаприла оказывала наибольшее положительное влияние на скорость клубочковой фильтрации (СКФ).     Убедительно продемонстрирована возможность дополнительной нефропротекции таурином у пациентов с диабетической нефропатией при использовании в составе комбинированной терапии в клинических исследованиях. Так, в исследовании М.Е. Стаценко и соавт. [56] при анализе показателей, характеризующих функциональное состояние почек у пациентов с СД2 и ХСН в ходе 16-недельного приема таурина в дозе 1 г/сут в составе комбинированной базисной терапии этих больных,  обращало на себя внимание достоверное уменьшение средних значений креатинина крови, а также значимое снижение числа больных с повышенным содержанием креатинина в крови. Терапия таурином в течение 16 нед. ассоциировалась с улучшением клубочковой функции почек: процент больных с исходно сниженной СКФ (менее 60 мл/мин/1,73 м2) в данной группе уменьшился на 11,2%, тогда как в группе контроля этот показатель увеличился на 4,9%. Назначение таурина сопровождалось выраженным антипротеинурическим эффектом: снижение альбуминурии составило 6,9% против 36,1% в 1-й и 2-й группах соответственно (р<0,05). Различие между группами статистически значимо. Выявленные нефропротективные свойства таурина, вероятно, объясняются его способностью улучшать функцию эндотелия, вазоконстрикторными и вазодилататорными, антигипертензивными эффектами и возможностью их автономного контроля [47, 57]. В механизме снижения эндогенного креатинина вероятно прямое ренопротективное действие таурина [58].     Интерес представляют экспериментальные данные, свидетельствующие о гепатопротективных свойствах таурина в лечении неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Результаты экспериментального исследования C. Gentile et al. (2011) [59] свидетельствуют о способности таурина снижать выраженность стресса эндоплазматического ретикулума, окислительного стресса, подавлять активность каспазы-3 и апоптоз гепатоцитов, а также хроническое системное воспаление в гепатоцитах. Кроме того, таурин подавлял аккумуляцию ТГ в гепатоцитах, что позволяет рассматривать его как перспективный препарат для профилактики и лечения НАЖБП. На модели неалкогольного стеатогепатита у крыс было показано, что при диете, обогащенной жирами, таурин существенно уменьшает массу печени, активность трансаминаз в сыворотке, уровень ТГ и глюкозы, окислительный стресс, количество экспрессируемой mRNA, фактора некроза опухоли α, TGF-b и проколлагена-1; значительно увеличивает экспрессию адипонектина по сравнению с таковой в опытной группе.    Проведен ряд клинических исследований, демонстрирующих клиническую эффективность Дибикора при лечении НАЖБП у пациентов с СД2. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом сравнительном исследовании пациентов с СД2 и НАЖБП О.Н. Овсянникова и Л.А. Звенигородская (2012 г.) [60] показали, что в группе комбинированной терапии с включением таурина (препарат назначался в дозе 0,5 г 2 р./сут за 20 мин до еды в течение 3 мес.) отмечался достоверно более выраженный гиполипидемический эффект (снижение уровня ОХС), чем у больных, получавших плацебо. Терапия способствовала снижению уровня ферментов цитолиза, маркеров воспаления и атерогенных фракций липидов у больных с НАЖБП.  По данным М.Е. Стаценко и соавт. (2014 г.), 4-месячная терапия препаратом Дибикор в составе комбинированной терапии у пациентов с СД2 и ишемической болезнью сердца позволила не только дополнительно снизить уровень атерогенных липидов, но и способствовала снижению уровней ферментов цитолиза на фоне приема статинов. Через 16 нед. приема таурина в составе комбинированной терапии СД2 и ХСН отмечено не только достоверное снижение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы, но и исчезновение у пациентов гиперферментемии, тогда как в группе контроля в 10% случаев сохранился повышенный уровень активности АСТ, статистически значимо уменьшился процент больных с гиперферментемией γ-глутамил-транспептидазы. В исследовании Н.В. Лосевой и Е.Е. Моисеенко [61] таурин также продемонстрировал гепатопротективное и дополнительное липидоснижающее действие у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом, ассоциированным с ожирением и СД, в виде положительного влияния на динамику маркеров повреждения у пациентов, принимающих статины.